作者：无锡虹桥医院
不孕的医学定义为一年以上未采取任何避孕措施，性生活正常而没有成功妊娠。主要分为原发不孕及继发不孕。原发不孕为从未受孕；继发不孕为曾经怀孕以后又不孕。根据这种严格的定义，不孕是一种常见的问题，大约影响到至少10%～15%的育龄夫妇。引起不孕的发病原因分为男性不育和女性不孕。
病因
引起不孕的发病原因分为男性不孕和女性不孕，1992年被世界卫生组织在诊断和治疗不孕症广泛应用该分类。首要的病因诊断依次是：排卵障碍、精液异常、输卵管异常、不明原因的不孕、子宫内膜异位症和其他如免疫学不孕。另外因素是宫颈因素，包括占所有宫颈因素超过5%的宫颈狭窄。女性不孕主要以排卵障碍，输卵管因素，子宫内膜容受性异常为主，男性不孕主要是生精异常及排精障碍。[1]
1.女性不孕
（1）输卵管性不孕输卵管在捡拾卵子和运输卵子、精子和胚胎方面发挥着重要作用；输卵管也是精子获能，精卵相遇、受精的场所。感染和手术操作极易使输卵管黏膜受损，进而纤毛消失，蠕动障碍，以及阻塞或与周围组织粘连，影响输卵管的通畅性功能。因此，输卵管阻塞或通而不畅是女性不孕的重要原因。①感染盆腔感染是导致输卵管性不孕的主要因素。感染不仅引起输卵管阻塞，且因瘢痕形成，使输卵管壁僵硬和输卵管周围粘连，改变其与卵巢的关系，影响输卵管的拾卵及运送功能。感染的病原体可由需氧和厌氧菌所致，也可由衣原体、结核杆菌、淋病双球菌、支原体等所致。②子宫内膜异位症盆腔子宫内膜异位症、卵巢子宫内膜异位症可形成腹膜粘连带，使输卵管伞端外部粘连或卵巢周围粘连，使成熟卵不能被摄入输卵管；引起的广泛粘连还可影响受精卵的运行。③输卵管结核输卵管结核在生殖器结核中常见，表现为输卵管增粗肥大、伞端外翻如烟斗状，甚至伞端封闭；输卵管僵直、结节状，部分可见干酪样团块或腹膜有粟粒样结节。约半数输卵管结核患者同时有子宫内膜结核。④输卵管绝育术后引起输卵管积水较常见，成为输卵管复通术后影响功能的重要因素。绝育术后输卵管近端组织和细胞的病变与绝育时间长短有关，因此绝育术后时间越长，复通成功率越低。
（2）排卵障碍导致的不孕慢性排卵障碍是很多内分泌疾病的共同表现，占妇女的20%～25%。临床表现主要为月经不规则甚至闭经，周期短于26天或长于32天提示有排卵异常。病史还可反映多毛症、男性化、溢乳及雌激素过少等内分泌病紊乱的信号。1993年世界卫生组织（WHO）制定了无排卵的分类标准，共分为三大类。WHOⅠ型（低促性腺激素性无排卵），WHOⅡ型（正常促性腺激素性无排卵），WHOⅢ型（高促性腺激素性无排卵）。WHOⅠ型：包括下丘脑闭经（压力、减重、锻炼、神经性厌食及其他）、Kallmann综合征（促性腺激素释放激素前体细胞移行异常）和促性腺激素缺陷等。典型的表现是低促性腺激素性腺功能减退：FSH低、E2低而泌乳素和甲状腺素正常。WHOⅡ型：临床上所碰到的大部分患者。即具有正常促性腺激素的卵巢功能紊乱，伴有不同程度的无排卵或月经稀发。包括：PCOS，卵泡膜细胞增生症和HAIRAN综合征（多毛，无排卵，胰岛素抵抗和黑棘皮症）。典型表现是：FSH、E2和泌乳素正常，但LH/FSH常异常升高。WHOⅢ型：患者主要是终末器官的缺陷或抵抗，表现为高促性腺激素性腺功能减退，包括卵巢早衰和性腺发育不全（卵巢抵抗）。典型表现为FSH及LH升高，低E2。这类患者的特点是对诱发排卵的反应差，卵巢功能已减退。[2]
（3）免疫性不孕目前与不孕有关的自身抗体分两类：非器官特异性自身抗体和器官特异性自身抗体。前者指针对存在于不同组织的共同抗原的抗体，如抗磷脂抗体（APA）、抗核抗体（ANA）、抗DNA抗体等；后者指只针对某个特异性器官组织自身抗原的抗体如抗精子抗体（ASAb）、抗卵巢抗体（AOVAb）、抗子宫内膜抗体（AEMAb）和抗绒毛膜促性腺激素抗体（AhCGAb）等。目前对非器官特异性自身抗体针对的抗原性质比较了解，检测APA和ANA的技术也较为成熟和标准，临床资料丰富；而器官特异性自身抗体针对的抗原成分复杂，检测的标准化程度低，它们与不孕的关系亦因检测数据分析、统计困难而不易明确，从而影响对自身抗体阳性的不孕患者的处理。
（4）不明原因的不孕一对不孕夫妇所检查的各项指标都正常，而不孕原因又无法解释的时候，即诊断为不明原因的不孕症。推测不明原因不孕症的病因可能有以下几方面：①不良的宫颈分泌物影响；②子宫内膜对早期胚胎的接受性较差；③输卵管的蠕动功能不良；④输卵管伞端拾卵功能缺陷；⑤黄素化不破裂综合征；⑥轻微的激素分泌欠佳，如黄体功能不足；⑦精子和卵子受精能力受损；⑧轻度子宫内膜异位症；⑨免疫因素，如抗精子抗体、抗透明带抗体或抗卵巢抗体；⑩腹膜巨噬细胞功能异常；腹腔液中抗氧化功能受损。
2.男性不孕
（1）生殖器官等异常①先天异常：睾丸的先天性发育异常包括无睾症、曲细精管发育不全（Klinefelter）、XYY综合征、男性假两性畸形等。Klinefelter综合征染色体核型多为47，XXY；患者乳房女性化；睾丸小而硬，曲细精管玻璃样变和纤维化，精子发生完全停止或严重减少。睾丸下降异常也是男性不育的重要原因。睾丸下降异常时曲细精管内生殖细胞的数目减少，睾丸体积缩小，重量也下降。睾丸在腹壁或腹腔内的位置越高，则曲细精管的损伤越大。双侧睾丸下降异常患者如不治疗，生育的可能性很小。②输精管梗阻：输精管、精囊先天性缺如，特征是精液量少，常不足1ml，精浆无果糖；炎症性梗阻，如双侧附睾结核；射精管梗阻较少见。手术损伤或输精管结扎等；以及前列腺炎、精囊炎均可引起精液质量明显下降。③精索静脉曲张：可导致睾丸血液淤积，有效血流量减少，生精的正常微环境遭到破坏，使精原细胞退化、萎缩，精子生成减少，活力减弱，畸形精子增多，严重者可无精子。④雄激素靶器官病变，分两种类型：完全性如睾丸女性化；不完全性如Reifenstein综合征。
（2）内分泌异常①主要原因是促性腺激素合成或分泌功能障碍。Kallmann综合征又称选择性促性腺功能低下型性腺功能减退症，为下丘脑GnRH脉冲式释放功能障碍，是常染色体隐性遗传病。临床特征是性成熟障碍，伴有嗅觉丧失，睾丸小、睾丸下降异常、小阴茎及尿道下裂。血清睾酮水平低，LH和FSH水平处于同年龄组正常值下限。②选择性LH缺陷症：患者血清FSH水平正常，LH和睾酮水平低下，男性化不足，乳房发育，但睾丸大小正常，精液内有少量精子，故又称“生育型”无睾综合征。③垂体瘤对LH的分泌影响明显，垂体瘤是高泌乳素血症的常见原因，PRL过高可导致患者性欲减退、勃起功能障碍、乳房发育溢乳以及生精功能障碍。④肾上腺皮质增生症中常与不育相关的是21-羟化酶缺陷，皮质激素合成减少，引起ACTH增加，肾上腺皮质受到ACTH的过度刺激而合成大量睾酮，后者抑制垂体促性腺激素的分泌，从而导致不育。
（3）性功能障碍包括性欲减退、勃起功能障碍、早泄、不射精和逆行射精等，精液不能正常射入阴道。
（4）免疫因素分为两类，由男性产生的抗精子自身免疫和由女性产生的抗精子同种免疫。精子与免疫系统由于血睾屏障的作用而隔离，故无论对男性或女性，精子抗原为外来抗原，具有很强的抗原性。血睾屏障及精浆内免疫抑制因子等因素共同建立了一套完整的免疫耐受机制，当发生睾丸炎、附睾炎、前列腺炎、精囊炎，或行输精管结扎等手术后，上述免疫耐受机制被破坏，即可能发生抗精子免疫反应。
（5）感染因素腮腺炎病毒可引起睾丸炎，严重者可引起曲细精管破坏和萎缩而发生睾丸功能衰竭；梅毒螺旋体也可以引起睾丸炎和附睾炎；淋病、结核、丝虫病可引起输精管梗阻；精液慢性细菌感染，或支原体、衣原体感染可使精液中白细胞计数增多，精液质量降低，未成熟精子增加。
（6）理化因素与环境污染生精上皮为快速分裂细胞，故易受理化因素损害。①热、放射线和有毒物质均可使生精上皮脱落，或影响间质细胞和支持细胞功能，妨碍生精过程。生精上皮对放射线敏感。环磷酰胺、氮芥等化疗药物直接损害生精上皮和间质细胞功能。②某些环境毒素与天然激素有类似的作用或结构，例如多氯联苯（PCB）、四氯联苯（TCDD）、二氯二苯双氯乙烷（DDT）、己烯雌酚（DES）等。这些毒素通过污染空气、水和食物链而影响人类健康，包括男性精子的数量和质量持续下降。
（7）药物手术史鸦片类药物，抗癌药物，化疗及抗高血压药物等可直接或间接影响精子生成。既往盆腔手术史、膀胱、前列腺手术史有可能引起射精功能减退；疝修补术或睾丸固定术有可能影响精索或睾丸供血。
（8）不明原因的不育男性不育中约%的患者经过目前常用的检查方法仍不能查出确切病因。
临床表现
不孕症共同的临床表现为夫妻规律性生活1年，未避孕未孕。不同病因导致的不孕症可能伴有相应病因的临床症状。
检查
女性不孕的检查
1.输卵管性不孕的检查
（1）输卵管通液术有较大的盲目性，难以对输卵管形态功能做出较为正确的判断，但由于方法简单可作为筛选试验。检查时间应安排在月经干净后3～7天，无妇科炎症及性生活的情况下进行。
（2）B超监视下输卵管通液术（SSG）可在超声监视下观察到液体（也可选用特殊的超声诊断造影剂）注入后流经输卵管出现的声像变化。无传统输卵管通液术的盲目性，与腹腔镜检查符合率达%；且对子宫、输卵管黏膜无损害，副作用轻。操作方法与输卵管通液术相似，在注入液体前后及过程中采用B超全程监视。结果评定：通畅：见宫腔内形成无回声区并向双侧输卵管方向移动，后穹隆可见液性暗区。通而不畅：推注液体时有阻力，反复稍加压推注见液体流经输卵管，后穹隆可见液性暗区。梗阻：推注阻力大，并见宫腔暗区扩大，患者诉腹痛，后穹隆未见液性暗区。
（3）子宫输卵管造影术（HSG）对子宫腔也有比较全面的了解，能判断宫腔内5mm大小的病变，操作简便。造影剂可采用40%碘化油或76%泛影葡胺；有出现碘过敏可能，术前需做皮试。患者仰卧于X线检查台，宫腔内注入泛影葡胺造影剂。先拍摄一张片以了解宫腔及输卵管，继续注入造影剂同时摄第二张片，观察有无造影剂进入盆腔及在盆腔内弥散情况；若是采用碘油则24小时后摄第二张片。根据摄片所示分析输卵管通畅情况，准确率达80%。
（4）宫腔镜下输卵管插管通液术间质部常因痉挛、组织碎屑残留、轻度粘连和瘢痕而在通液试验时出现梗阻的假象，在宫腔镜直视下从输卵管向宫腔开口处插管通液或造影能对间质部直接起疏通和灌洗作用，是诊断和治疗输卵管间质部梗阻的可靠方法。
（5）腹腔镜检查可直视盆腔内脏器，能全面、准确、及时判断各器官病变的性质和程度。通过镜下通液试验能动态观察输卵管通畅程度，同时起着疏通输卵管腔的作用，是女性不孕检查的手段之一。
2.排卵功能障碍性不孕的检查
确定无排卵及其病因。基础体温（BBT）测定表可帮助判断，基础体温升高～度提示有无排卵及黄体期的长短。这项测试虽然简易、费用低，但患者花费的精力较大，并且约20%单项体温的病例经其他方法测试有排卵。判定有无排卵的第二种方法是尿LH测定，在月经的第10～16天期间测试（绝大多数患者在这一窗口期排卵），检测LH峰比BBT测定的准确性高，但测定LH花费较大，出现LH表示有排卵可能，但也有的患者出现LH峰却不排卵，可能与未破裂卵泡黄素化综合征有关。检测排卵的其他方法有：测定黄体中期孕酮（P大于3ng/ml）水平、月经中期成熟卵泡出现（～）、排卵期盆腔游离液体、内膜活检（月经第1天或周期23天）子宫内膜呈分泌期改变。
3.免疫性不孕的检查
（1）精子免疫检测分AsAb检测、精浆免疫抑制物质检测和精子的细胞免疫检测三部分，临床上比较常用的仍是AsAb的检测。检测AsAb的方法有很多，目前的手段只是有限的集中在检测免疫球蛋白（IgG、IgA和少数IgM）上。一是检测附着在精子上的AsAb（直接法）；二是检测血清、精液、女性生殖道分泌物中的AsAb（间接法）。直接法比较可靠，间接法得出的结果往往有效性偏低而变异性偏高。
（2）精子宫颈黏液试验性交后试验（PCT）：在预测的排卵期进行，试验前3日禁性交，避免阴道用药或冲洗，若宫颈有炎症，黏液黏稠并有白细胞时，不适做此试验，需治疗后再做。性交后2～8小时内，吸取受试者宫颈黏液涂于玻片上检查。若每高倍视野有20个活动精子即为正常；若精子穿过黏液能力差或精子不运动为异常。PCT正常时说明夫妻性生活正常，卵巢雌激素分泌和宫颈黏液反应性正常，精子可以穿透宫颈黏液，该对夫妻有生育能力，可排除女方宫颈因素和男方精子成活率和穿透力等相关因素导致的不孕。
4.不明原因性不孕的检查
在诊断不明原因的不孕之前，基本不孕评估应证实有排卵、输卵管通畅、正常子宫腔和正常的精液分析，在这些都正常的情况下的不孕才归为不明原因性不孕。
男性不孕的检查
1.体格检查
（1）全身检查血压，身高、体重，营养状况及第二性征，包括体型、骨骼、脂肪分布、体毛分布、有无男性乳房发育（提示Klinefelter综合征），有无嗅觉异常（提示Kallman综合征）等。
（2）生殖器官检查检查睾丸大小、质地、压痛等；附睾有无压痛、硬结，输精管的有无；精索静脉有无曲张及其曲张程度；阴茎大小及发育等。直肠指诊应注意前列腺的大小和质地，正常情况下不能触及精囊，当精囊病变时，可能触及。
（3）实验室检查①精液检查：包括对精子和精浆两方面的评估。精液常规是评价不育夫妇中男性生育力的常用和重要的检查，正常精液是睾丸和附睾分泌物和精子的混合物，射精时混合了前列腺、精囊腺及尿道球腺的分泌物，后形成粘稠的射出物。分析指标包括：精液体积，精子密度，活率，活力，形态，有无白细胞等。②精液生化检查：精浆中的α-葡萄糖苷酶、肉毒碱是附睾的特征性产物；果糖是精囊的特征性产物；酸性磷酸酶、柠檬酸、锌等是前列腺的特征性产物。对这些项目检测有助于判断男性附属性腺的功能状态。③病原体检查：在前列腺液或精液中查出病原菌或支原体、衣原体对治疗有指导意义。④精液细胞学检查：根据各级生殖细胞的比例和形态，可以获得有关睾丸生精功能的有价值的信息。如发现较多的精原细胞和精母细胞而未见精子，提示生精过程障碍。
（4）内分泌检查包括T、FSH、LH、PRL等，通过测定对下丘脑、垂体、睾丸功能做出评估，并为分析睾丸功能衰竭的原因提供依据。①高FSH和低T水平提示睾丸源性的性腺功能低下，见于Klinefelter综合征、严重精索静脉曲张、放线病、药物损伤等引起的无精子症。②FSH低于正常，说明存在中枢性病变，是丘脑病变还是垂体病变，需作垂体检查、GnRH激发试验或睾丸活检来进行鉴别。③PRL明显升高，FSH、LH正常值低限或低下，并伴有性功能减低、少精、阳痿等，为高泌乳素血症，有垂体腺瘤或微腺瘤可能。④由于睾丸体积与FSH负相关，T和LH则反映睾丸间质细胞的功能，而与睾丸体积不成正比，因此，性激素测定也为睾丸活检提供依据。尽管FSH和LH呈脉冲式分泌，但FSH血清水平波动小，所以从某种程度上讲：血清FSH水平可以反映睾丸的生精功能，但FSH测定不能完全代替睾丸活检。
高FSH水平、小而硬睾丸（<6ml）和无精症是Klinefelter综合征的重要诊断指标；如睾丸体积﹥6ml，则可能为原发性或特发性生精障碍；这有两种可能，一为睾丸生精上皮损伤，一为丘脑下部释放促性腺激素释放因子（GnRH）脉冲效率降低。若FSH正常，睾丸体积小，应行垂体检查、GnRH激发试验或睾丸活检来进行鉴别。若睾丸体积正常的无精症可能有多种原因，检查射精后尿液标本，以除外逆行射精。检查精浆果糖，若精浆果糖阴性，考虑是否有输精管及精囊缺如；也见于唯支持细胞综合征。若输精管正常，则可能为获得性射精管梗阻。若无精道梗阻，则需进一步作睾丸活检，以明确是否为原发性睾丸生精障碍。
（5）免疫学检查当遇到不明原因的精子活力差、自发性精子凝集现象、慢性生殖系统感染等病例，可检测夫妇双方血清及精液、宫颈黏液中的抗精子抗体。
（6）遗传学检查下列患者应考虑做遗传学检测，常规使用染色体显带技术、FISH技术、Y染色体微缺失检查。①有先天性生殖系统异常者；②阻塞性或非阻塞性无精子症或严重少精症者；③夫妻有多年不明原因的不育；④FSH水平升高，伴有小睾丸者；⑤需接受ICSI技术助孕者。
（7）影像学检查怀疑颅内垂体病变，可行CT或MRI检查。多普勒超声检查有助于确认精索静脉曲张。输精管造影术、精囊造影术：是一个有创性检查，不仅会给患者带来痛苦，而且检查中的不慎操作甚至可引起梗阻加重病情，因而应严格选择适应证。对无精子或精子极少的患者，体检时如无异常发现，而睾丸活检又显示生精功能存在时。需进一步了解输精管道的情况，可进行此检查。
（8）创伤性检查无精子症是男性不育症中较为严重的一种，病因较复杂，发病率为男性不育症患者的10%左右，可分为梗阻性无精子症（OA）和非梗阻性无精子症（NOA）。前者是由于精道阻塞所引起，而非睾丸不生精；而后者为睾丸生精功能障碍引起。①阴囊探查术：无精子症患者，睾丸体积在15mL以上，输精管扪诊正常，性激素水平正常，为鉴别无精子症是OA还是NOA所致，可行阴囊探查术，术中根据情况选择输精管精囊造影。②诊断性经皮附睾穿刺取精（PESA）术适应证：双侧睾丸至少有一侧体积≥12ml；睾丸质地中等以上；血清FSH水平～40IU/L。禁忌证：双侧睾丸体积均40IU/L；有结核病史，附睾可及串珠状改变；急性附睾炎、睾丸炎、精索炎、精囊炎、前列腺炎或阴囊皮肤感染或湿疹；凝血功能异常。可取代损伤相对较大的睾丸活检术对无精子症患者进行OA与NOA的鉴别。③睾丸活检：是一种创伤性诊断方法，但它却是男性学研究和疾病诊断中不可缺少的技术。睾丸活检是取活体睾丸组织进行组织学检查，籍以了解睾丸病理变化，精子发生情况，明确病变部位，进行定量组织学分析，评估预后，决定选用ART技术等。
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